2024生物学热点
2024-10-09
十大顶级综述：
- 乳酸化：乳酸化在癌症生物学中的作用尚不清楚，但新研究发现乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）中，非组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）在 HCC 进展中起重要作用，通过参与代谢相关蛋白和 RNA 加工及信号通路相关蛋白的失调，影响其功能，可能促进 HCC 的进展。
- 巨噬细胞：巨噬细胞是先天免疫细胞，参与组织发育、体内平衡和免疫反应。不同组织中的巨噬细胞亚群表现出不同的功能，未来研究需要解决巨噬细胞亚群的组织特异性功能及其在发育、体内平衡和衰老过程中的作用。
- 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs 在肿瘤微环境中具有重要功能，包括胶原沉积和免疫抑制。CAFs 已成为临床和临床前研究的目标，揭示了其促肿瘤和抗肿瘤的二分法。未来研究应将 CAF 研究纳入免疫细胞和癌细胞的治疗途径，解决临床转化的挑战。
- 表观遗传修饰和细胞死亡：表观遗传修饰（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰）和细胞死亡模式（如焦亡、铁死亡）通过调控细胞死亡关键蛋白的表达，影响细胞死亡。这些机制为肿瘤治疗提供了潜在靶点，有助于开发抗肿瘤药物或联合治疗。
- 泛素化：泛素化在蛋白质稳定性调节中起关键作用，其失调与多种癌症相关。深入研究泛素-蛋白酶体系统（UPS）在癌症中的功能，开发新型抗癌策略，如靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶，有助于理解致癌过程和治疗干预措施的发展。
- 肿瘤免疫调控：癌细胞的内在特征（如遗传畸变、信号通路失调和代谢改变）影响免疫景观的组成和功能状态。靶向癌细胞的内在参数或其下游免疫调节途径，操纵肿瘤免疫环境，促进抗肿瘤免疫，是一种可行的策略。
- 肿瘤微环境：肿瘤微环境中的环境线索触发表观遗传变化，抑制或驱动恶性转化。探讨癌基因如何在干细胞与其环境之间启动双向对话，影响转化细胞的行为，有助于理解肿瘤微环境对转化细胞的影响。
- DNA 损伤修复：DNA 损伤通过诱导细胞死亡、衰老和炎症促进衰老。探讨 DNA 损伤、炎症和衰老之间的联系，开发针对年龄相关炎症的干预措施，有助于理解 DNA 损伤在衰老中的作用。
- 免疫检查点：免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫，但也引发神经系统不良事件。研究免疫后检查点抑制剂副肿瘤神经综合征的免疫学特征，确定新的治疗靶点，有助于破译副肿瘤神经综合征的免疫发病机制。
- 中药+纳米材料：中药和纳米材料在肿瘤免疫调节中具有潜力。中药有效成分通过调节免疫反应机制，纳米技术增强活性成分的药理学品质，有助于开发新型抗癌策略。探讨中药纳米配方活性成分在新兴领域的应用前景，为肿瘤治疗提供新的视角。
2024 年诺贝尔生理学或医学奖
2024 年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家 Victor Ambros 及 Gary Ruvkun，以表彰他们发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用
正常情况下，秀丽线虫的发育要经过 4 个不同的幼体阶段，如同程序预设一样，每只线虫都无法跳过这一过程。在这个实验室，却饲养着两种基因突变的线虫：其中一种表现出发育的早衰，明明应该处于第一阶段的幼体却表现出了表皮充满褶皱的形态，这是晚期发育成熟的线虫的样子，似乎跳过了第一阶段的发育过程；另一种变异线虫则刚好相反，它们一直维持着光滑的外表，似乎发育停留在了第一阶段。
实验室的老板 Horvitz 一直很好奇这两种突变体背后的调控机制，这一问题同样引起了年轻的学者 Victor Ambros 的兴趣，在加入 Horvitz 实验室之后，他与 Gary Ruvkun 一起搭档，利用分子克隆技术筛选出了突变体背后的两个关键基因：lin-4 和 lin-14。lin-4 基因在发育早期起作用，它的突变会导致很多应该在早期出现的发育事件延迟，发育停留在幼虫阶段。同时，lin-14 基因的缺失会造成完全相反的结果，线虫越过幼虫期，直接进入了后面的发育过程。
在之后的时间里，Ambros 发现 lin-4 作用于 lin-14 的上游，且会抑制后者的活性。当时科学界的主流观点认为，蛋白质是行使基因调控功能的不二人选，因此这背后的机制理所应当的是 lin-4 编码的蛋白质以某种方式抑制了 lin-14 的表达。然而，令人感到困惑和震惊的是， lin-4 基因产生的 RNA 分子并不编码蛋白质。
莫非单纯的 RNA 也能执行调控基因表达的功能？正是这一大胆的猜想， Ambros 与 Ruvkun 叩响了诺奖的大门。
之后的研究发现，lin-4 基因真正起作用的关键部分，竟然是两种微型的 RNA（microRNA，或 miRNA）。其中一种只有 61 个碱基，比当时已知最短的功能性 RNA（75 个碱基）还要短。另一种 RNA 则更夸张，它只有 22 个碱基。随后人们发现，只有 22 个碱基的 miRNA 才是功能的真正执行着，而这一 miRNA 恰恰是由稍微长一点的那条 miRNA 剪切而来。
从最初发表突变体论文以来的 12 年间，Ambros 与 Ruvkun 为首的团队逐渐揭示了 lin-4 由宏观到微观的调控原理。类似的，通过 miRNA 与 mRNA 结合来抑制转录的机制也逐渐被世界各地的学者证实在生物界广泛存在。
miRNA 名词解释：
- **是一类长度约为 19-25nt 的内源性非编码 RNA，广泛参与基因转录后调控活动，其中多数 miRNA 具有高度序列保守性、表达时序性和组织特异性。最近的研究表明 miRNA 参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等，具有重要的基因表达调控作用。
miRNA 产生过程：
- 在动物细胞中，miRNA 首先在细胞核内转录出较长的初级 miRNA（primary miRNA, pri-miRNA），然后在核内由 Drosha 加工成 60~70 个核苷酸的发夹状 RNA，即前体 miRNA（miRNA precusor, pre-miRNA），在 Exprotin-5 复合物的帮助下被转运出胞核，在胞浆中由 Dicer 剪切成为成熟 miRNA，随即被整合进 RNA 沉默复合物（RISC）中，基于与 mRNA 完全或不完全配对来调节基因表达。
miRNA 的作用机制：
- 翻译抑制：miRNA 与靶 mRNA 不完全互补，可导致 miRNA 在蛋白质翻译水平上抑制靶基因表达（哺乳动物中比较普遍）。
- mRNA 的降解：miRNA 也有可能影响 mRNA 的稳定性。如果 miRNA 与靶位点完全互补（或者几乎完全互补），那么这些 miRNA 的结合往往引起靶 mRNA 的降解（在植物中比较常见）。通过这种机制作用的 miRNA 的结合位点通常都在 mRNA 的编码区或开放阅读框中。每个 miRNA 可以有多个靶基因，而几个 miRNAs 也可以调节同一个基因。
- 转录调控：表观遗传是指在核酸序列水平上不涉及基因组改变的遗传变化。最近研究发现表明， miRNA 影响基因启动子的 CpG 岛甲基化作用，在转录水平直接对靶基因进行调控作用。